——孕期血糖波动原因| 合肥有偿捐卵过程通过胎盘IGF2“操纵”母体代谢以掠取营养资源

哺乳动物母亲和胎儿之间的互动既是合作又涉及冲突，胎儿已进化出“操纵”母体的方法以增强胎盘营养的转移，多项研究表明与胎盘共同进化的基因组印记和胎盘激素分泌被认为在介导胎盘对胎儿的营养供应方面发挥关键作用【1, 2】，但其中的机制仍不清楚。

近期，来自英国剑桥大学的Amanda N. Sferruzzi-Perri团队等在Cell Metabolism杂志上合作发表了一篇题为 Fetal manipulation of maternal metabolism is a critical function of the imprinted Igf2 gene 的文章，他们在小鼠身上发现由一个印记基因编码并由胎盘内分泌细胞表达的单一激素样肽（IGF2），是母亲调整其葡萄糖和脂质代谢以支持胎儿生长所必需的，而Igf2分泌缺乏会导致胎儿生长受限和低血糖。这些发现证明胎盘中存在胎儿操纵系统以改变母体代谢和胎儿资源分配，从而对后代代谢健康产生长期影响。

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胰岛素样生长因子2（Igf2）是一个父系表达的印记基因，而母系基因拷贝通过表观遗传机制被沉默。已知人类胎盘IGF2表达于胎儿发育有关【3】，为了了解IGF2是否参与对胎儿的营养供应，作者构建了胎盘连接区（Jz）Igf2表达不足（UE组）的母鼠及Igf2水平正常的对照组，UE组胎儿大小减少及对称性生长受限，而两组之间胎盘重量、Jz体积和细胞组成没有明显差异，排除了胎盘缺陷造成胎儿生长受限的可能，于是作者检测了母体和胎儿的葡萄糖相关参数，胎盘中葡萄糖转运体表达没有区别，而UE组胎儿的血糖水平明显低于对照组33%，提示胎盘Jz-Igf2通过胎儿葡萄糖获取来调节胎儿生长。

为保证胎儿有足够的葡萄糖供应，孕妇往往会处于一个生理性的胰岛素抵抗的内环境以减少自身葡萄糖利用，然而，研究人员未观察到UE组母鼠的胰岛β细胞扩增，且胰岛素含量增幅也较小，也没有像怀孕对照组那样增加循环胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸水平。LCMS/MS分析显示与胰岛素敏感性和β细胞扩增相关的催乳素等激素水平明显降低，提示Jz-Igf2直接或间接地调控母体激素以影响母体代谢变化。为了确认Igf2如何影响母体的代谢情况，作者对来自对照组和UE组胎盘内分泌细胞进行了snRNA-seq分析，差异表达基因下调居多，比如能量缺陷传感器、AMPK和总核糖体蛋白S6R在UE组胎盘Jz中减少。

目前还缺乏直接证据表明胎盘印记的扰乱可以使后代在以后的生活中出现代谢性疾病。为此，作者比较了从断奶开始喂养正常饲料或高糖高脂肪饮食（HSHFD）的UE组和对照组胎儿的代谢健康和身体组成。值得注意的是，与对照组相比，无论产后饮食或性别如何，UE组后代都有胰岛素抵抗，葡萄糖耐量不受影响，喂食正常饲料时两组后代脂肪量和循环脂质水平没有差异，但在喂食HSHFD时，UE组显示出更大的脂肪含量增加，而HSHFD诱导的循环胆固醇增加在UE组更严重。随后，作者比较了两组后代的代谢器官胰腺和肝脏。

HSHFD能减少两组的胰腺重量，两组之间没有明显差异，对于肝脏来说，HSHFD条件下，UE组雌性的ALT水平增加。分子水平上的分析结果显示，与胰岛素抵抗和高脂血症有关的PPARγ蛋白在UE组后代中减少，mTOR-GβL水平在雌性对照组中没有受到HSHFD的影响，而在HSHFD喂养的UE雌性中，与正常饮食相比有所增加。这些数据表明，胎盘Jz-Igf2会在成年后代中诱发编程效应，即UE组后代都被编程为胰岛素抵抗，这部分可以通过肝脏分子变化和在饮食中对高脂饮食易感性增加来解释。

总的来说，这项工作为胎儿操纵系统提供了实验证据，表明Igf2缺失会使母体器官对胰岛素更加敏感，从而导致由于对胎儿的葡萄糖和脂质输送不足而导致的胎儿发育受限和低血糖，这对后代成年后的代谢健康和疾病风险均有影响。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.06.007

参考文献：

1. Fowden, A.L., and Moore, T. (2012). Maternal-fetal resource allocation: co-operation and conflict.Placenta33, e11–e15. Suppl 2. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2012.05.002.

2. Moore, G.E., Ishida, M., Demetriou, C., Al-Olabi, L., Leon, L.J., Thomas, A.C., Abu-Amero, S., Frost, J.M., Stafford, J.L., Chaoqun, Y., et al. (2015). The role and interaction of imprinted genes in human fetal growth.Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.370, 20140074. https://doi.org/10. 1098/rstb.2014.0074.

3. Su, R., Wang, C., Feng, H., Lin, L., Liu, X., Wei, Y., and Yang, H. (2016). Alteration in expression and methylation of IGF2/H19 in placenta and umbilical cord blood are associated with macrosomia exposed to intrauterine hyperglycemia.PLoS One11, e0148399. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148399.